Với nhiều bệnh tự miễn dịch, chẳng hạn như viêm khớp dạng thấp và bệnh vẩy nến, trên thị trường đã có các loại thuốc hoạt động theo cơ chế nhắm vào các thành phần của hệ miễn dịch, giúp cung cấp giải pháp điều trị cho hàng triệu bệnh nhân. Tuy nhiên, với bệnh đái tháo đường type 1, có nhiều lý do khiến hiện nay vẫn chưa có liệu pháp miễn dịch nào được phê chuẩn.
Mục lục
Trước tình hình đó, một số nhóm nghiên cứu và các công ty dược phẩm đang tập trung khai thác các khía cạnh khác nhau của hệ thống miễn dịch để cố gắng phát triển một liệu pháp miễn dịch hiệu quả cho bệnh đái tháo đường type 1. Hãy cùng tìm hiểu những ý tưởng đang được phát triển trong sự hy vọng của hàng triệu người.
Đái tháo đường type 1 (T1DM), có khi được gọi là bệnh đái tháo đường vị thành niên hoặc bệnh đái tháo đường phụ thuộc insulin, là một tình trạng mạn tính, trong đó tuyến tụy sản xuất ít hoặc không còn khả năng sản xuất insulin. Trong bệnh đái tháo đừng type 1, các tế bào hệ thống miễn dịch tấn công nhầm lẫn và phá hủy các tế bào beta sản xuất insulin của tuyến tụy. Có nhiều nguyên nhân khác nhau dẫn đến tình trạng này, bao gồm di truyền và tiếp xúc với loại vi-rút nào đó. Mặc dù bệnh đái tháo đường type 1 thường xuất hiện trong thời niên thiếu, nhưng nó cũng có thể phát triển ở mọi lứa tuổi. Type 1 chiếm khoảng 5% trong số các bệnh nhân đái tháo đường(1). Theo thống kê, hiện có khoảng 1,25 triệu người mắc bệnh đái tháo đường type 1 tại Hoa Kỳ và ước tính khoảng 40.000 người được chẩn đoán mới mỗi năm tại quốc gia này(1) .
Năm 1922, chỉ một năm sau khi được phát hiện và tinh chế, insulin đã được sử dụng lần đầu tiên để điều trị bệnh đái tháo đường type 1, và căn bệnh này không còn là một bản án tử hình nữa. Giáo sư Colin Dayan, nhà nghiên cứu bệnh đái tháo đường hàng đầu tại Đại học Cardiff, xứ Wales, nhận xét: “Nhưng sau gần 100 năm, tất cả những gì chúng ta có vẫn chỉ là một loại insulin tốt hơn một hệ thống tiêm insulin tốt hơn”. Với nhiều bệnh tự miễn khác, chẳng hạn như viêm khớp dạng thấp và bệnh vẩy nến, trên thị trường đã có các loại thuốc hoạt động theo cơ chế nhắm vào các thành phần của hệ miễn dịch, giúp cung cấp giải pháp điều trị cho hàng triệu bệnh nhân. Với bệnh đái tháo đường type 1, cho đến nay vẫn chưa có liệu pháp miễn dịch nào được phê chuẩn. Tuy nhiên, điều này có thể sẽ sớm thay đổi.
Rào cản của sự phát triển
Colin Dayan cho biết: Có một số lý do giải thích cho sự thiếu hụt của liệu pháp miễn dịch cho bệnh đái tháo đường type 1. Thứ nhất, insulin từ lâu đã có sẵn, vì vậy các bác sĩ lâm sàng không có nhu cầu lớn cho một liệu pháp mới. Bệnh nhân đái tháo đường type 1 phải thường xuyên kiểm tra lượng đường trong máu và tính toán lượng insulin để tiêm nhưng nếu họ có thể quản lý điều này vô thời hạn, cuộc sống của họ sẽ trở thành tương đối bình thường.
Tuy nhiên, theo ghi nhận của bà Karen Addington, giám đốc điều hành của Quỹ Nghiên cứu Bệnh đái tháo đường Vị thành niên (JDRF) ở Anh, một đứa trẻ 5 tuổi được chẩn đoán mắc đái tháo đường type 1 sẽ phải đối mặt với 19.000 mũi tiêm và 50.000 lần lấy máu ngón tay tính đến năm 18 tuổi. Khoảng 80% bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường type 1 không kiểm soát lượng đường trong máu của họ đủ tốt để tránh gia tăng các nguy cơ biến chứng lâu dài như bệnh tim mạch và đột quỵ. Một liệu pháp miễn dịch trước mắt sẽ không phải là một phương pháp chữa khỏi hoàn toàn cho bệnh đái tháo đường type 1, nhưng nó có thể kéo dài tần suất tiêm thuốc, chẳng hạn hai tháng một lần, giúp bệnh nhân dễ dàng hơn trong việc điều trị bệnh và cải thiện sức khỏe của họ về lâu dài.
Một lý do quan trọng khác cho sự thiếu hụt của các liệu pháp miễn dịch là các bác sĩ lâm sàng không muốn giới thiệu bệnh nhân đái tháo đường type 1 về các thử nghiệm của loại thuốc này. GS. Colin Dayan cũng là người đứng đầu tổ chức đào tạo chuyên sâu và can thiệp lâm sàng của hiệp hội miễn dịch đái tháo đường type 1 Vương quốc Anh, một tổ chức được thành lập vào năm 2015 với nguồn tài trợ từ Hiệp hội đái tháo đường Vương quốc Anh và JDRF để thúc đẩy, phát triển và hỗ trợ nghiên cứu miễn dịch trong bệnh đái tháo đường type 1. Ông cho biết: một phần nguyên nhân đến từ sự thiếu hiểu biết của các chuyên gia về bệnh đái đường khi họ vẫn chưa biết rằng các liệu pháp miễn dịch thế hệ mới có ít tác dụng phụ khó chịu hơn và ít nguy cơ nguy hiểm hơn các loại thuốc ức chế miễn dịch cũ. Ông nói: “Vì vậy, nếu bây giờ bệnh nhân phải tới cơ sở y tế để tiêm/truyền tĩnh mạch một loại thuốc khiến họ bị rùng mình và run và cảm thấy khó chịu, với tần suất hai tháng một lần thì vẫn dễ dàng hơn sử dụng insulin hàng ngày.”
Yếu tố thứ ba là sự “không mấy mặn mà” từ các công ty dược phẩm. Với một thử nghiệm điều trị mới cho bệnh viêm khớp dạng thấp, nếu cơn đau khớp biến mất, việc điều trị ngay lập tức có thể được đánh giá là có hiệu quả. Với bệnh vẩy nến, cũng nhanh chóng và đơn giản để đánh giá hiệu quả của một điều trị mới. Nhưng đối với bệnh đái tháo đường type 1, phải mất nhiều thời gian hơn. Chỉ số đánh giá kết cục chính thường là nồng độ của C-peptide. Cứ mỗi phân tử insulin được tạo ra trong tuyến tụy, một phân tử C-peptide cũng được tạo ra. Vì vậy nồng độ C-peptide đại diện cho nồng độ insulin được tạo ra trong cơ thể bệnh nhân. Nhưng mất ít nhất một năm để xác định liệu một điều trị thử nghiệm có bảo tồn nồng độ C-peptide hay không.
Một trở ngại khác là trong khi một số bệnh như bệnh đa xơ cứng có tiến triển tương đối chậm, thì việc mất khả năng sản xuất insulin trong bệnh đái tháo đường type 1 diễn ra khá nhanh: trong từ một đến năm năm. Các tế bào beta tuyến tụy có thể được bảo tồn ngay cả ở những bệnh nhân mắc bệnh lâu năm – mặc dù tỷ lệ phần trăm vẫn còn đang được tranh luận – nhưng chúng trở nên bất hoạt và mất khả năng tiết insulin. Các thử nghiệm đái tháo đường type 1 thường yêu cầu những bệnh nhân mới chẩn đoán và vẫn còn các tế bào beta hoạt động; do đó, số bệnh nhân đủ điều kiện tham gia thử nghiệm là tương đối nhỏ.
Tiến sĩ Jeffrey Bluestone, chuyên gia miễn dịch học kiêm giám đốc Viện Nghiên cứu Hormone thuộc Trung tâm Đái tháo đường tại Đại học California, San Francisco, Hoa Kỳ cho biết thêm: So với các bệnh tự miễn khác như viêm khớp dạng thấp, số lượng bệnh nhân đái tháo đường type 1 trên toàn thế giới không nhiều, điều này đại diện cho một thị trường tương đối nhỏ.
Jeffrey Bluestone cũng tin rằng những thất bại gần đây của một số liệu pháp miễn dịch trong các thử nghiệm pha III cũng là những cản trở cho các nhà đầu tư vào lĩnh vực này. Chẳng hạn, vào năm 2011 GlaxoSmithKline, Cambridge, và Tolerx đã từ bỏ thử nghiệm sau một năm điều trị, khi liệu pháp miễn dịch T-cell có vẻ hứa hẹn của họ đã không duy trì được nồng độ C-peptide ở bệnh nhân mới chẩn đoán.
Giáo sư, Tiến sĩ Pere Santamaria, chủ tịch của Trung tâm nghiên cứu bệnh tiểu đường Julia McFarlane tại Đại học Calgary, Canada, cho rằng thất bại của các thử nghiệm giai đoạn III kể trên là do không có đủ đánh giá trước thử nghiệm. Hiện ông và đồng nghiệp đang nghiên cứu một liệu pháp có thể giúp ngăn chặn sự tấn công của hệ miễn dịch lên các tế bào beta tụy thông qua các peptide.
Trong thực tế, các nghiên cứu về liệu pháp miễn dịch không hoàn toàn thất bại bởi theo GS. Colin Dayan, năm loại thuốc hiện có đã được chứng minh là có hiệu quả với bệnh đái tháo đường type 1, ít nhất là ở thử nghiệm giai đoạn II, nhưng chưa thuốc nào được chấp thuận để sử dụng rộng rãi. Điều này có thể do thời hạn bảo hộ còn lại của thuốc là tương đối ngắn, hoặc do nguồn lực tài chính để chạy thử nghiệm giai đoạn III không mạnh. Nhưng, quan trọng, các liệu pháp miễn dịch thế hệ tiếp theo cũng đang được phát triển đầy triển vọng và một số đang được nghiên cứu và thử nghiệm cho bệnh đái tháo đường type 1.
Các liệu pháp miễn dịch thế hệ tiếp theo
Hãng dược phẩm Novo Nordisk, có trụ sở tại Anh, đang thử nghiệm giai đoạn II cho thuốc anti- IL-21 (interleukin-21) tác động tới sự kích hoạt tế bào T. IL-21 chủ yếu được tiết ra bởi các tế bào T CD4 +. IL-21 làm tăng hoạt tính độc tế bào của hệ miễn dịch tự nhiên ở người. GS. Colin Dayan dự đoán rằng đây có thể trở thành liệu pháp miễn dịch đái tháo đường type 1 đầu tiên được cấp phép “bởi tiềm năng phát triển của nó”.
Bên cạnh thử nghiệm này, các tổ chức khác cũng đang tập trung khai thác các khía cạnh khác nhau của hệ miễn dịch.
Tại Đại học California, San Francisco, Hoa Kỳ, TS. Jeffrey Bluestone và các cộng sự đang nghiên cứu một phương pháp điều trị liên quan đến việc thúc đẩy mức độ chu kỳ của các tế bào T điều hòa (Tregs). Tế bào T điều hòa là những tế bào có thể điều chỉnh hoặc ngăn chặn các tế bào khác trong hệ miễn dịch. Vì chúng kiểm soát đáp ứng miễn dịch với các peptide ngoài hoặc tự, chúng có khả năng làm giảm đáp ứng miễn dịch của các tế bào beta. Một thử nghiệm giai đoạn I, trong đó tế bào T điều hòa được phân lập từ mẫu máu của bệnh nhân đái tháo đường type 1 mới chẩn đoán, nhân rộng trong phòng thí nghiệm và sau đó đưa trở lại cơ thể bệnh nhân, cho thấy rằng liệu pháp được dung nạp tốt. Mặc dù đây là những tế bào bảo vệ, nhưng các nhà khoa học cũng đang lưu ý rằng chúng không đặc hiệu cho bệnh đái tháo đường. Công ty Caladrius Biosciences ở New York, Hoa Kỳ hiện đang tiến hành thử nghiệm giai đoạn II về liệu pháp điều trị này.
Jeffrey Bluestone cũng đang tham gia vào giai đoạn I của một nghiên cứu kết hợp liệu pháp đó tế bào T điều hòa với IL-2, một cytokine có sẵn trên thị trường như aldesleukin, và được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận để điều trị ung thư hắc tố- Melanoma và ung thư thận di căn ở người lớn. TS. Jeffrey Bluestone phát biểu: “Nhiều tổ chức đang phát triển IL-2 đơn độc, chúng tôi hy vọng rằng sự kết hợp cả 2 phương pháp sẽ an toàn và hiệu quả hơn.” Ông cũng đang làm việc với Đại học Florida để phát triển một thử nghiệm kiểm tra tế bào T điều hòa bắt nguồn từ máu cuống rốn.
Tại bệnh viện City of Hope ở California, Hoa Kỳ, Tiến sĩ Bart Roep, nhà miễn dịch học, đứng đầu một cuộc thử nghiệm dựa trên việc phân tách bạch cầu đơn nhân khỏi máu của bệnh nhân và ủ chúng bằng vitamin D3. Các bạch cầu đơn nhân khi biệt hóa thành các tế bào dendritic (tức là các tế bào trình diện kháng nguyên cho các tế bào lympho T trong đáp ứng miễn dịch), để trở thành ‘kháng thể’. Trong khi các tế bào dendritic có thể biểu hiện kháng nguyên để tấn công, chúng cũng có thể thúc đẩy khả năng kháng tế bào T đối với các kháng nguyên đặc biệt, một phần do tác động lên chu kỳ tế bào T điều hòa. Nhóm các nhà khoa học này tin rằng nếu tế bào dendritic cùng với peptide beta được tiêm ngược trở lại cơ thể bệnh nhân có thể giúp ngăn chặn phản ứng miễn dịch. Cho đến nay, giai đoạn thử nghiệm pha I đã được hoàn thành nhưng kết quả chưa được công bố. TS. Bart Roep cho biết: các liệu pháp miễn dịch cũng có thể đem lại lợi ích cho những bệnh nhân đái tháo đường type 1 lâu năm bằng cách hỗ trợ phục hồi tế bào beta.
Bart Roep cũng đang nghiên cứu về các peptide của các tế bào beta quan trọng liên quan đến bệnh đái tháo đường type với một nhóm các nhà khoa học tại Đại học King, Anh. Vào tháng 8 năm 2017, Yuk-Fun Liu, nhà nghiên cứu tại Đại học King, và các đồng nghiệp đã báo cáo kết quả của một nghiên cứu pha I liên quan đến tiêm trực tiếp MonoPepT1DE, dựa trên một peptit từ một phân tử được sản xuất bởi các tế bào beta sau đó được chuyển thành insulin. Yuk-Fun Liu giải thích: “Liệu pháp miễn dịch sử dụng một kháng nguyên liên quan đến đáp ứng miễn dịch ở đái tháo đường type 1, nhưng bằng cách sử dụng ở liều thấp mà không có sự hỗ trợ, phương pháp này sẽ giúp xây dựng khả năng dung nạp bằng cách thay đổi đáp ứng miễn dịch”. “Sự dung nạp này có thể liên quan đến sự kích thích của các tế bào T điều hòa, có thể giúp kiểm soát sự tấn công miễn dịch trên tuyến tụy và chuyển các phản ứng cytokine từ viêm sang ức chế.”
Trong nghiên cứu pha I, 21 bệnh nhân mới chẩn đoán đái tháo đường type 1 trong vòng 100 ngày được tiêm hoạt chất này (vì dùng đường tiêm giúp giảm phản ứng miễn dịch với peptid, thay vì đường uống) vài tuần một lần trong sáu tháng và 8 người được tiêm giả dược. Thuốc được ghi nhận là an toàn và dung nạp tốt. Sau 12 tháng, nồng độ C-peptide trong nhóm điều trị giảm ít hơn so với nhóm chứng. Yuk-Fun Liu phát biểu: “Kết quả này rất đáng khích lệ, và rất cần những nghiên cứu lớn hơn để xác nhận hiệu quả.”
TS. Pere Santamaria, Đại học Calgary, Canada cũng đang nghiên cứu một liệu pháp liên quan đến các peptide từ protein được biểu hiện trong tế bào beta tuyến tụy trong một nỗ lực ngăn chặn phản ứng miễn dịch. “Ứng cử viên” của ông là sự kết hợp các hạt nano phủ peptide, liên kết với các đại phân tử phức tạp histocompatibility, các protein bề mặt tế bào cần thiết cho hệ miễn dịch để nhận biết các phân tử lạ. Thử nghiệm tiến hành trên chuột cho thấy các tế bào T nhận biết và liên kết các peptide này (và thường sẽ tấn công chúng) được tái lập trình thành các tế bào T điều hòa; các tế bào này được phát triển, và lan rộng khắp cơ thể – bao gồm cả tuyến tụy – ngăn chặn sự tấn công vào các tế bào beta. Trong một bài báo đăng trên tạp chí Nature vào năm 2016, nhóm nghiên cứu do GS. TS. Pere Santamaria đứng đầu đã báo cáo rằng: điều trị này có thể ngăn chặn sự phát triển của bệnh và khôi phục mức đường huyết bình thường trên chuột có biến đổi gen để mô phỏng sinh học bệnh đái tháo đường type 1 ở người. Cũng năm này, hãng dược phẩm Novartis đã ký thỏa thuận với nhóm nghiên cứu để tiếp tục phát triển liệu pháp này trở thành một điều trị tiềm năng cho bệnh đái tháo đường type 1 ở người.
Mục tiêu điều trị
Khoảng một nửa số người mắc đái tháo đường type 1 được chẩn đoán là trẻ em, và chẩn đoán sớm nhất là sáu tháng tuổi. Các liệu pháp miễn dịch được sử dụng càng sớm sau khi chẩn đoán, thì càng tốt cho bệnh nhân. Nhà nghiên cứu Yuk-Fun Liu giải thích: “Sự can thiệp sớm hơn với bất kỳ liệu pháp miễn dịch nào đều làm tăng khả năng các tế bào beta được bảo vệ.”
Tùy thuộc vào tỷ lệ của các tế bào beta còn lại vào thời điểm bệnh nhân được chẩn đoán, mà việc tiêm bổ sung insulin có cần thiết hay không. Tuy nhiên, “việc có thể duy trì sản xuất insulin nội sinh sẽ ít phụ thuộc vào tiêm insulin, làm cho các biến thể glucose dễ kiểm soát hơn và quan trọng là bảo vệ chống lại các biến chứng trong tương lai”, Yuk-Fun Liu cho biết.
Khi trẻ được năm tuổi, có thể sàng lọc để dự đoán các trường hợp có nguy cơ cao sẽ tiến triển thành đái tháo đường type 1. Phương pháp này sẽ giúp xác định bệnh nhân tiềm năng, ngay cả trước khi tế bào beta bị hủy hoại. Tuy nhiên, để đạt hiệu quả cần tiến hành sàng lọc trên quy mô toàn dân số, vì 85% trường hợp mới mắc được ghi nhận từ các gia đình không có tiền sử đái tháo đường type 1.
Các liệu pháp miễn dịch được cho rằng cũng có thể giúp các bệnh nhân đái tháo đường lâu năm bằng cách hỗ trợ phục hồi các tế bào beta. Liên quan đến chức năng của tế bào beta, GS. TS. Pere Santamaria suy đoán rằng liệu pháp miễn dịch cũng có thể được sử dụng trong các trường hợp rối loạn chức năng của các tế bào beta tuyến tụy có nguyên nhân từ tình trạng viêm. Ông nói: “Khi tình trạng viêm phức tạp sẽ khiến tế bào beta ngừng sản xuất insulin. Vì vậy, hy vọng rằng liệu pháp miễn dịch cũng sẽ được áp dụng cho những bệnh nhân này.”
Các tế bào beta có thể được thay thế thông qua cấy ghép, thường là các tiểu đảo của tuyến tụy. Nhưng bệnh nhân sau đó phải dùng thuốc ức chế miễn dịch lâu dài, làm tăng khả năng nhiễm trùng và tăng nguy cơ ung thư. Trong khi số lượng bệnh nhân được coi là thích hợp cho cấy ghép mỗi năm của Dịch vụ Y tế Quốc gia Vương quốc Anh (NHS) là nhỏ.
Kết hợp các liệu pháp miễn dịch
Các phương pháp điều trị miễn dịch khác nhau đang được phát triển, và TS. Jeffrey Bluestone tin rằng sẽ có nhiều hơn một liệu pháp miễn dịch hiệu quả cho đái tháo đường type 1. Ông nói: “Nếu nhìn vào các khía cạnh của liệu pháp miễn dịch ung thư, sẽ thấy sự kết hợp giữa kiểm soát hệ miễn dịch và sự sống còn của tế bào beta,” “Sự suy giảm chức năng của các tế bào, cải thiện hoặc thay thế chu trình tế bào T điều hòa, phục hồi chức năng tế bào beta, … các phương pháp tiếp cận khác nhau cần phải được kiểm tra để phối hợp đạt hiệu quả.”
Colin Dayan nhấn mạnh: điều thực sự cần thiết bây giờ là một loại thuốc được chấp thuận. Đó sẽ động lực để các công ty khác xem xét lại sản phẩm của mình: cân nhắc về hiệu quả, độ an toàn, và tiềm năng. TS. Jeffrey Bluestone cũng tin tưởng rằng: “Khi có một loại thuốc liệu pháp miễn dịch được chấp thuận, thị trường thuốc miễn dịch trong đái tháo đường type 1 sẽ bùng nổ, giống như những gì đã được ghi nhận trong lĩnh vực ung thư.”
Chiến lược Cơ chế Giai đoạn phát triển
Anti-IL-21 Giảm kích hoạt hệ miễn dịch tự nhiên Pha II
Tế bào T điều hòa (Tregs) Tăng chu kỳ tế bào T điều hòa Pha II
Tế bào T điều hòa kết hợp với interleukin-2 Tăng chu kỳ tế bào T điều hòa Pha I
Vitamin D3 Tăng cường dung nạp tế bào T với các kháng nguyên đặc biệt Pha I
Các peptide của các TB beta quan trọng Tăng cường dung nạp bằng cách thay đổi phản ứng MD Pha I
Bảng: Các liệu pháp miễn dịch thế hệ tiếp theo đang phát triển trong điều trị đái tháo đường type 1
(Theo namudinsider.com)
